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Comprendre le lien entre la séquence et la résistance pour les gènes de résistance aux antimicrobiens est de la plus haute importance dans notre domaine. Je vous ferai part de nos récents travaux sur l'analyse mutationnelle approfondie de deux enzymes de résistance aux médicaments. Dans un projet, nous examinons le compromis entre la résistance à un médicament antifongique et l'activité sur le substrat canonique de la cible médicamenteuse. Nous montrons que le compromis entre les deux fonctions est très raide et qu'il est façonné par la différence des fonctions dose-réponse de la résistance aux médicaments et de l'utilisation des nutriments. Les deux fonctions d'aptitude sont presque parfaitement corrélées négativement, ce qui signifie qu'aucune mutation unique ne peut conduire à la résistance tout en maintenant la croissance dans les conditions qui nécessitent cette enzyme.

Dans le second projet, nous examinons comment le niveau d'expression affecte le paysage de fitness d'une protéine de résistance aux antibiotiques. En mesurant l'effet de toutes les mutations uniques à des niveaux d'expression optimaux et sous-optimaux, nous montrons que l'expression optimale peut masquer les effets de nombreuses mutations délétères sur la fonction enzymatique. De manière surprenante, certaines mutations bénéfiques semblent également être masquées au niveau d'expression optimal. Le niveau d'expression des protéines est donc un facteur important qui façonne le paysage de l'aptitude des enzymes de résistance. Ces deux études montrent à quel point l'évolution de la résistance peut être complexe dans des environnements cellulaires et de croissance hétérogènes.